重要的治疗观点

一、抗肝纤维化是慢性肝病的基础治疗
（一）30年来，传统疗法没能降低肝病的死亡率
几十年来，尽管相关肝病的治疗药物、治疗技术在不断的进步，但是近年来许多国内外权威的流行病学统计显示，这些医疗技术上的进步并没有真正有效降低各类肝病的死亡率。
Roberts等发表在2005年Gut杂志上的研究报告回顾分析了1968年至1999年英国牛津地区8192名住院肝硬化患者的死亡情况，发现研究初期肝硬化患者在住院后一年内的死亡率为34％，在以后的30年这一死亡率保持不变，是该地区总人口死亡率的16.5倍。Gluud以“肝硬化死亡率：35年未变”为题撰文加以评论。他指出：我们已应用了许多新的干预措施希望能降低死亡率。这些措施在当时都已被推荐，如肝移植、内镜治疗静脉曲张出血、用β-阻滞剂预防静脉曲张出血和再出血、给予针对乙肝或丙肝的抗病毒药物，以及预防和治疗肝硬化并发症的抗生素，但是为什么事与愿违呢？他认为上述被认为有效的干预措施不正确是一个主要原因。
过去，临床医生普遍认为肝纤维化一旦形成，无法逆转，临床进步仅体现在保肝、抗炎和抗病毒等病因治疗上，由于对肝纤维化治疗的重要性认识不足，致使终末期肝病死亡率无明显下降。
现代医学已证实，肝纤维化是慢性肝病进展到肝硬化、肝癌的必经病理阶段，只有进行有效的直接针对肝纤维化的治疗，才能从根本上降低肝硬化、肝癌的发病率和肝病的死亡率。
（二）肝纤维化不依赖病因，是主动进展的
HSC的活化主要有两条途径：损伤的肝细胞以及枯否细胞和内皮细胞等合成、分泌细胞因子，激活HSC，这称为旁分泌途径；而活化的HSC可通过合成、分泌细胞因子，进行自我激活，这称为自分泌途径。参与自分泌激活的细胞因子主要是TGFβ。它一方面维持HSC的活化状态，另一方面使更多的静止状态的HSC增殖活化。自分泌激活是肝纤维化级联反应中起到放大作用的关键环节，自分泌途径一旦开放，即使去除病因的刺激，肝纤维化也可以主动进展。
（三）肝纤维化是可逆的
HSC的活化、ECM合成和降解的失衡是肝纤维化形成的核心机制。众多研究结果表明，HSC的增生和凋亡、活化和静止是可以相互转化的，通过基质金属蛋白酶系统（MMP/TIMP）可以有效降解过度增生的细胞外基质。临床实践中，也有众多病例在有效的抗肝纤维化治疗中，纤维化逐渐改善甚至消失。因此，肝纤维化是一种可逆的病理过程。
（四）HSC的自分泌激活是肝纤维化形成的关键环节
HSC活化的级联反应包括炎症前期、炎症期和炎症后期三个阶段。其中，HSC的自分泌激活发生在炎症后期。在这一阶段，HSC高度合成TGFβ，激活静止状态的HSC并维持自身的活化状态。TGFβ通过下游信号Smads蛋白，引起胶原合成反应。同时，TGFβ抑制活化的枯否细胞对HSC的吞噬反应，并合成TIMPs，抑制胶原酶活性，促使ECM的大量沉积。以上几起事件是肝纤维化形成的主要步骤，因此，HSC的自分泌激活是肝纤维化形成的关键环节。
（五）直接针对HSC的活化和ECM代谢的治疗是抗肝纤维化的主要策略
HSC活化致ECM代谢失衡是纤维化沉积的直接原因，而自分泌激活是HSC活化级联反应的关键环节。抗病毒、抗炎治疗通过抑制旁分泌激活可以减轻纤维化程度，但不解除HSC的自分泌激活，只对旁分泌加以抑制，不能从根本上阻止HSC的活化和ECM的沉积。抗病毒和抗炎治疗是改善肝纤维化的有效手段，但直接针对HSC的活化和ECM代谢的治疗是抗纤维化的主要策略。
（六）肝纤维化在国际疾病分类（ICD）中是一种病名
国际疾病分类法（ICD）是世界卫生组织在欧洲早期制定的相关标准上补充、修订形成，其目的是用于疾病率和死亡率的统计，也用于医院的临床疾病诊断和手术操作的分类、存储、检索及统计应用，是目前世界范围内最权威的疾病卫生信息标准。
过去，由于缺乏肝纤维化形成机理以及病理变化的系统了解，医学界普遍倾向于将肝纤维化只作为一个肝脏的病理反映，而不是一个独立的疾病。然而随着医学界对肝纤维化重要性认识的不断提高，国际医学界将其作为一个独立的肝病病种的认识已经取得完全统一，现在肝纤维化已作为一个独立的疾病被第十版国际疾病分类（ICD-10）编码第五卷收录，编号为：K74.001。
对于各种病因引起、符合肝纤维化诊断的慢性肝病患者，均可诊断“肝纤维化”，而对于存在多数P-V桥接纤维化并已经出现少数结节（在IShak HAI 系统中定5分，在Schever 的纤维化分期中为S4）的慢性肝炎，可诊断“早期肝硬化”（incipient cirrhosis）。提出这两个诊断命名，有助于强化医生和病人对其治疗的紧迫意识。
（七）抗肝纤维化是慢性肝病的一项基础治疗
病毒的复制和炎症的活动是阶段性发生的，但肝纤维化这一病理改变是贯穿始终的，它是肝病慢性化的重要因素。在纤维化进程中，肝窦“毛细血管化”阻碍了肝细胞的血液供应，遭受抑制的免疫功能降低了肝脏对组织损伤因子的抵御能力。作为所有肝脏疾病终末期并发症的基础，纤维化反应既是对肝细胞功能的直接损害，也是门脉阻力增加的直接原因，因此，针对这一肝脏组织病变的治疗是慢性肝病的一项基础治疗。国际著名肝病权威Hans Popper教授在上个世纪70年代曾预言：“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。”
20世纪80年代以来，随着国内外医学界对肝纤维化的细胞学、免疫学和分子生物学等领域的深入研究，肝纤维化的形成机制，以及不依赖于病因的主动进展和可逆的病变特点得到了明确的阐述。国内发挥复方中药优势而进行的临床研究取得了长足的进步，逆转肝纤维化终成临床治疗现实，抗肝纤维化治疗为有效降低慢性肝病的发病率和死亡率做出了重要贡献。
（八）抗肝纤维化药物的主要作用环节
归纳起来，肝纤维化的形成机制包括两大方面、9个环节。抗肝纤维化的作用位点也是围绕这9个环节发挥作用的。

1. 抑制HSC活化
2. 保护肝细胞、抑制肝细胞凋亡；
3. 抗脂质过氧化；

3、抑制HSC的旁分泌激活；
4、抑制HSC的自分泌激活；
5、干扰TGFβ的Smads蛋白信号传导通路；
6、促进HSC的凋亡。
二、抑制ECM合成、增加ECM降解
7、抑制HSC的胶原合成；
8、抑制TIMPs的合成；
9、提高MMPs活性。
二、常见临床治疗问题解答
（一）转氨酶正常的乙肝病毒携带者要重视抗肝纤维化治疗
对慢性HBV携带者，如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查，国内外各种《抗乙肝病毒用药指南》都建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者，各《指南》也都认为一般不需治疗。需要明确的是，这里所称的“治疗”是特指“抗乙肝病毒治疗”。对这类病人不作抗乙肝病毒治疗的理由是疗效不好。
但假如以转氨酶活性在正常范围内来判断肝炎是“非活动性”，可能会得出错误的结论。韩国保险公司曾对94533例男性和47522例女性作了为期8年的随访，研究正常范围的血清转氨酶浓度与肝病死亡率之间的关系。他们根据死亡证明获得肝脏疾病死亡率，发现转氨酶浓度与肝脏疾病的死亡率有正相关，甚至在正常范围内（35-40IU/L）也是如此。与浓度<20IU/L相比，谷草转氨酶的浓度为20-29IU/L和30-39IU/L时，调整后的相对危险性分别为男性2.5（95％可信区间2.0～3.0）和8.0（6.6～9.8），女性3.3（1.7～6.4）和18.2（8.1～40.4）。谷丙转氨酶相应的危险性分别为男性2.9（2.4～3.5）和9.5（7.9～11.5），女性3.8（1.9～7.7）和6.6（1.5～25.6）。结论是：对于转氨酶活性轻度升高但仍在正常范围者，应密切观察并进一步进行肝脏疾病的检查。
广州第八人民医院杨湛等对112例转氨酶在正常范围内的慢性HBsAg携带者进行了肝活检，结果显示肝组织学有纤维化病变者占89.3%（100/112）。肝组织炎症程度与同期HBeAg及HBV DNA定量水平无关；肝组织纤维化程度与HBV DNA定量水平也无关。
这些研究提示，如果患者血清转氨酶活性虽在正常范围但接近正常值的上限达1年以上，又不愿作肝穿刺检查，估计会有肝脏炎症和肝纤维化，因此建议要及时进行抗肝纤维化治疗。
（二）肝功能正常的丙肝患者易发生肝纤维化
由于慢性丙型肝炎组织病变的特殊性，使其更容易发生肝纤维化。Colletta等发表在2005年Hepatology的研究显示，40例未经治疗的HCV RNA阳性患者进行2次肝穿刺检查，前后平均间隔78.5个月，观察期间受试者的ALT浓度从未超过正常值上限的1.2倍。他们观察到在第1次肝穿刺时，仅有1例（2.5%）有明显的肝纤维化，而在第2次肝穿刺时，这个数字增加到14例（35％）。
（三）有纤维化的炎症不易消退，无纤维化的炎症易消退
肝窦毛细血管化和Disse间隙内过多的细胞外基质的沉积，使肝细胞周围形成弥散滤过屏障，缺氧和物质交换的障碍可直接损伤肝细胞，并使肝细胞再生能力下降。炎症细胞必须离开血管管腔，穿过内皮间隙达到炎症区域，与受损肝细胞粘附后才能发挥防御作用；CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙，才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦壁胶原化阻止了这一进程。活化的肝星状细胞大量分泌TGFβ，直接抑制免疫应答反应，使病毒感染和炎症损伤持续存在。所以肝纤维化致使炎症迁延不愈，而无纤维化的肝脏，炎症可在免疫功能正常和营养供应充分的条件下迅速消退。

（骆抗先. 乙型肝炎基础和临床. 北京：人民卫生出版社，2001，第2版：127）

（四）抗肝纤维化可减轻e抗原阴性的慢性乙型肝炎病人的炎症反应
e抗原阴性的慢性乙型肝炎病人，体内存在低水平复制的乙肝病毒，少量残存的病毒可通过刺激免疫系统不断损伤肝细胞，并刺激肝纤维化的形成。在疾病进展初期，病毒引发的炎症反应是病变的主因，但在疾病进展的过程中，肝纤维化作为肝脏自身的主要病理改变，逐渐上升为慢性化的主因。e抗原阴性的慢乙肝多病程较长、HBV复制水平低、炎症反应较轻，单纯的保肝降酶无法消除炎症，而抗肝纤维化是此类病人稳定肝功能的有效手段。
（五）病因部分去除的病人应进行抗肝纤维化治疗
临床工作中，常遇到“病因部分去除”的病人，如处于低复制期的患者（部分e抗原阴性的慢性乙型肝炎）、戒酒不彻底的酒精性肝炎等，这类病人在病因的不断刺激下，炎症活动并未停止，纤维化仍旧进展。此时，可能已无明确的病因和抗炎治疗的指征，但抗肝纤维化往往成为主要治疗手段。因为此阶段病变是以肝纤维化的进展为特征的，针对HSC活化和ECM异常沉积的治疗是有效逆转纤维化病变、促使病情转归的重要措施。
（六）抗病毒药物和抗纤维化药物联合应用，效果更佳
Shindo等在抗病毒治疗慢性乙型肝炎时发现，在肝纤维化存在的情况下，干扰素的药效发挥受限。拉米夫定的疗效虽不受影响，但是肝纤维化进展快速的患者服用拉米夫丁后YMDD变异很快就会出现。这种现象与肝纤维化时的一个重要病理特点――肝窦毛细血管化有关。肝脏受损后，肝窦变成毛细血管样的结构。通过抗肝纤维化，改善肝脏血液微循环，能使吸收在血液中的抗病毒药物成分更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。而有效的抗病毒治疗可减轻肝内的炎症，从而减少对肝星状细胞的旁分泌激活。抗病毒药物和抗纤维化药物联合应用，既能提高抗病毒的疗效，也能增强抗肝纤维化的疗效。
（七）肝纤维化治疗愈早愈好
从生化角度分析，纤维组织中的主要成分胶原蛋白一旦“共价交联”，结构将变得相当稳定，不易被基质金属蛋白酶所降解，因此胶原蛋白的共价交联是阻碍肝硬化逆转的重要因素。抗肝纤维化中药制剂的主要机理在于通过抑制肝星状细胞的活化从而抑制细胞外基质的合成分泌，以及通过提高金属基质蛋白酶活性，促进细胞外基质的降解。“设卡”在胶原蛋白共价交联之前，以防止细胞外基质在肝脏沉积，是更为积极的治疗策略。所以肝纤维化治疗宜早。
（八）抗肝纤维化治疗的最高目标和最低目标
肝纤维化阶段的最高治疗目标是完全逆转肝纤维化，最低目标是阻断或延缓肝纤维化进展；肝硬化阶段的最高治疗目标是阻断肝纤维化进展，最低目标是延缓肝纤维化进展。我们应当争取尽早干预肝纤维化的形成，以其实现治疗的最高目标。

（上海中医药大学肝病研究所 徐列明）