慢性肝病患者应从何时开始治疗肝纤维化

徐列明

上海中医药大学肝病研究所,上海中医药大学附属曙光医院肝二科

    肝纤维化是慢性肝炎发展成肝硬化过程中的病理阶段，其发病机制相当复杂，治疗相当不容易。已故现代肝脏病学奠基人、美国的汉斯·鲍勃留给我们一句名言："请能预防或减轻肝纤维化，谁就能医治大多数慢性肝病"。判断慢性肝病是否伴有肝纤维化的"金标准"，是肝穿刺加上肝脏病理检查。由于国人常畏惧"肝穿刺"，不愿意接受这项创伤性检查，因此常不能尽早准确地判断肝纤维化的程度。等到B超或CT检查发现肝纤维化（常常程度已较重）甚至早期肝硬化时，则已失去了抗肝纤维化的最佳时机。按照国际标准，肝纤维化程度分为4期，S1最轻、S4最重。研究发现，治疗肝纤维化贵在"早"，S1、S2阶段，治疗效果最好，可以逆转肝纤维化，使病变的肝组织结构恢复正常；而在S3阶段，治疗效果将大打折扣，肝纤维化不易被逆转；因S4是肝纤维化程度最重的阶段，实际上已属肝硬化，此时逆转肝纤维化的可能性是很小的。肝纤维化是慢性肝病必经的过程，任凭进展，少则几年多则二十几年就会发展成肝硬化。一些慢性肝病患者觉得自己病情已得到一定的控制，自己感觉还可以，认为肝纤维化看不见摸不着，肝硬化还离着远，到时再治不迟，甚至在肝硬化代偿期仍不注意休息治疗。殊不知这种错误的想法带来的后果是贻误了战机。报载著名艺术家陈逸飞先生因在肝纤维化和早期肝硬化阶段不注意治疗，最后导致肝硬化上消化道出血，医生抢救无效，回天乏术。目前西方医学界对肝纤维化的研究相当深入，但是除了g-干扰素外，治疗别无良策。而g-干扰素因价贵、效低、副作用大，临床应用受限。国内有些医生对肝纤维化还很陌生，治疗无从下手。另有些医生还是抱着老观念，悲观地认为肝纤维化治不好，不引导患者积极治疗。其实肝纤维化并非不可医治，中医药对此有用武之地。上海中医药大学肝病研究所研究中医药治疗肝纤维化20多年，提出肝纤维化的中医"病机"是"正虚血瘀"的假说，并针对性地提出中医"扶正化瘀"治则，创制"扶正化瘀胶囊"，临床疗效很好，逆转肝纤维化达52％。我们在医疗实践中体会到，广大肝病患者虽有积极治疗的愿望和打算，但对肝纤维化知识知之不多，易陷入认知误区。以下是汇总了的患者疑问和医生正确的回答。

   

如果不做肝穿刺，该如何判断是否已肝纤维化了？应从何时开始抗肝纤维化治疗？

1． 根据B超报告，如果见到肝包膜（欠）光滑、粗糙、肝内网格状、血管走向不清等描述，可以认定已经纤维化了，但程度可能已经较严重，此时抗肝纤维化治疗为时已不算早了。
  

2． 根据"四项"肝纤维化血清学指标，即血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶元肽（P－Ⅲ－P） 、Ⅳ型胶元（Ⅳ－C）和层粘连蛋白（LN），如高于正常参考值可考虑已肝纤维化了，但血清学指标并不完全与肝脏纤维化病理改变相对应，它们数值的高低也不能完全代表纤维化程度的高低。

3． 根据病史，急性肝炎迁延不愈超过1年，就进入慢性化阶段。"有炎症就有肝纤维化"，因此可把发病后1年作为抗肝纤维化的起始时间点，尽管这很不精确。此时患者肝纤维化程度可以很轻，也可能纤维化病理改变还不明显。如是前者，肝纤维化逆转的可能性很大；如是后者，则可以预防肝纤维化。

乙肝"小三阳"无症状且肝功能也正常者，不适宜抗病毒治疗，是否需要抗肝纤维化治疗？何时开始治疗？

    笔者就此问题曾专门请教了我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授。胡教授在数十年的病菌量诊断和科研生涯中，发现很多所谓"小三阳"带病毒者实际上还是病人。尽管他们表面上一如健康人，但实际上他们的肝穿刺标本中有炎症病理改变及纤维化改变，胡教授认为，有炎症就有纤维化，炎症不控制，纤维化程度就会加重。这些患者平时不注意体检化验复查，又被错误地引导为不需治疗，久而久之肝脏纤维化程度逐渐加重。直到出现腹水等症状病人才到医院就诊，这时常常已是肝硬化中晚期了，错过了抗肝纤维化治疗的最佳时机，病人后悔，医生惋惜。我们建议，乙肝"小三阳"患者，如果肝脏转氨酶活性虽在正常范围但接近正常值的上限，最好能作肝穿刺病理检查，以明确肝脏是否有炎症和纤维化，以便及时而针对性地治疗。如患者实在不愿作肝穿刺检查，建议不要拒绝保肝抗肝纤维化治疗。临床经常碰到一些最近体检时才发现肝硬化的患者，他们平素从不觉身体有病，此前从不做体检，更不知何时得了肝炎！因此，每年主动接受规范的体格检查是十分重要的，一旦发现肝病，尽早正确治疗，可收到事半功倍的疗效。

乙肝病毒复制已转阴性的慢性肝病患者，是否需要抗纤维化治疗？疗程多长？

    这要从肝纤维化的机制谈起。肝纤维化的发生过程中，肝脏内有一种肝星状细胞起了关键的作用。这种细胞有受到肝脏损伤的信号刺激（"旁分泌"机制）后活化。产生大量纤维组织的成分，形成纤维组织在肝内沉积，导致纤维化。研究发现，肝星状细胞一旦活化，就会通过"自分泌"机制，不断自我激活。这就是为什么病因清除后（如乙肝病毒被抑制、戒酒），肝纤维化仍在进展，直至肝硬化的道理。由于肝纤维化机制一旦启动会主动进展，乙肝病毒DNA已经转阴的慢性肝病患者，仍需要抗肝纤维化治疗。也因为活化肝星状细胞"自分泌"自我激活的缘故，在没有明确能"消除"这种细胞的情况下，抗肝纤维化的疗程将是"终身"的。

抗病毒治疗慢乙肝的同时，是否需要抗肝纤维化治疗？

    很有必要。肝纤维化时还有一个病理特点是"肝窦毛细血管化"。此种病理变化，影响了肝窦对肝细胞的血液供应，从而使肝细胞与肝窦之间物质交换发生障碍。通过抗纤维化，可以抑制甚至逆转"肝窦毛细血管化"，改善肝脏血液微循环，改善肝细胞的血液供应，也能使吸收在血液中的抗病毒药物和保肝降酶药物成分更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。而抗病毒有效的结果，则是减轻肝内的炎症，减少肝细胞的损伤，从而减少对肝星状细胞的旁分泌激活。我有一名患者，1989年患乙型肝炎。2002年5月出腹水。2003年2月起服拉米夫定，5月份上海中山医院检查仍有腹水，转氨酶活性升高、总胆红素增高，苏州第五人民医院B超示：肝包膜细小锯齿样改变，脾厚径43mm。我们在抗病毒的同时，让她加服扶正化瘀胶囊近2年。2005年3月苏州第五人民医院复查：血清白蛋白52.1g/L，3种胆红素均在正常范围，转氨酶活性仅20多单位，HBV-DNA<5.0×102cps/ml，B超示肝包膜毛糙，脾厚径38mm。由此看来，抗病毒药物和抗纤维化药物联合应用，双管齐下，既能提高抗病毒的疗效，也能增强抗肝纤维化的疗效。

非乙型肝炎病毒所致的慢性肝病患者也需要抗肝纤维化治疗吗？

    只要是慢性肝病，必然会经过肝纤维化病理阶段导致肝硬化，例如慢性丙型肝炎、酒精性或非酒精性肝炎、免疫性肝病、药物性肝病、先天性肝病、代谢性肝病和慢性血吸虫病等。对这些疾病的病因治疗虽各有不同的特点，但是在抗肝纤维化方面却具有共性。尽早且长期的抗肝纤维化治疗，应当成为治疗这类疾病的主要手段。

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