中药生存发展 形势严峻
中药自主创新 前景诱人
——一名临床一线医生的心声
唐宝璋 唐宝书

我是一名临床一线的医生，想结合自己长期的临床实践和从事药物研究的植物化学专家唐宝书（1982年毕业于四川医学院药学系，1985~1988年攻读中山医科大学生化硕士，1991~1994年在德国海德堡国家癌症研究中心工作，以后1999年又被美国邀请去工作）一起，谈谈我们个人关于中药研发的一点粗浅看法。

我国是一个大国，医药卫生事业承担着保护人民健康光荣的重大任务。因此，这一领域应形成与之相适应的发展，才能满足国民的需求，而具体承担责任的是医药界。这医药界仅西医药系统来完成任务是不够的，应把中医药系统的能量充分释放出来。因为在中华民族数千年的繁衍发展的疾病防治与保健中，中医药发挥了巨大的作用，这是不争的事实，能完全评价它不科学吗（检验真理的唯一标准是实践，检验中医药科学性的唯一标准是疗效）？只是说它应该用现代科学方法来研究，整理、总结其理论，去除那些不科学的部分，才能更好承担其责任，所以中医药应该加快发展。

一、我国制药业的现状
在我们看到介绍我国制药业下面一段话时，使人汗颜，泱泱十三亿人口的大国，浩浩上下五千年历史的民族，怎么会是这样。“目前中国（制药业）的现状是：生产的3000多种西药中，99%是仿制药；近几年生产的837种新药中，97%是仿制药，而且其中约60%还处于其专利保护期。国内6000多家药厂多数仍在依赖平均利润只有5%~10%的低水平仿制药品存活(1)。至今，我国自主开发获得国际承认的创新药物只有2个：青蒿素和二巯基丁二酸钠(2)”。还有这件事情，读后更是使人感到芒刺在背。“2006年10月初，中国六名医药化工企业代表在巴黎参加世界制药原料展览会时，因‘涉嫌侵犯法国赛诺菲—安万特集团的新药利莫那班（rimonabant）专利权’，被拘捕。依照法国法律，如果罪名成立，此六人可判五年监禁及50万欧元罚款(1)”。这侵权事件是真是假，我们不得而知，，但愿不是；若是真的，值得我们认真严肃反思。中医药更是存在生存困境，中药因与GCP标准还有差距，尚未被国际主流医药界认可，欧盟和加拿大禁止传统草药注射剂注册上市，日本和美国没有草药注射剂(3)。当然，随着中医药在西方国家逐渐兴旺起来，日渐走俏，在世界传统医学中都应有显著地位。因此，欧美等发达国家承认中医药，也只是迟早会到来的时间问题。因为现在他们也在发展植物药和传统草药(3)。

二、中药生存发展形势严峻的原因
（一）资金投入严重不足，自主创新产品很少
中药生存发展形势严峻的原因，首先是国家支持不够，新药研发的资金投入不足，尤其在中药方面。从新药的研究与开发来看，在国际上开发一种新药约需8亿美元，研发费用占销售额的比例将近15%~20%，新药的研发周期长达10~15年。美国国家癌症研究所紫杉醇的研究花费了10亿美元，历时22年(3)。但我国专用于新药开发的资金每年只有1000~2000万元人民币，加上制药企业自身投入的资金总计也不到医药工业产值的1%。2005年我国所有医药工业企业的研发费用为44.69亿元，远低于国外一家研发型制药业一年的研发投入(4)。由于新药研制投入严重不足，直接导致新药的创新研制能力及制剂水平低下，创新药物很少。中药被国际承认的具有知识产权的自主创新产品，只有青蒿素；丹参滴丸进入国际市场，也只是作为保健品，没有作为治疗药物。与国际先进水平相比，我国医药产业缺乏核心竞争力，大而不强的问题相当突出，企业数量多，规模小，产品重复，经济效益低，研发能力薄弱等极为突出(1，2，4)。
（二）研究不够深入，缺乏现代化研究方法和生产工艺
当然，由于中药汤剂中分子复合物的形成，大多数成分在汤剂中可以不同程度吸收，纯化后，生物利用度大大下降。因此，不能简单地认为纯度高就是科技含量高。尽管如此，中药的研究也应遵循GCP的研究要求。然而，现在大多数中药在没有临床前的基础研究，就进入临床研究，即缺乏药物化学、药理、毒理、药代动力学4个方面的研究；部分中药的有效部位或有效成分以及大多数中药作用靶点尚不清楚；大多数中药方剂缺乏在细胞、分子水平、基因调控水平上的解释，甚至部分中药作用机制尚不清楚，大多治疗作用是在疾病模型上验证的，停留在国外上世纪60~70年代的水平上(5)。随之而来的就是生产出来的新药质量、疗效不稳定；同时，生产工艺和规模不现代化，因此，缺乏市场竞争力。
（三）不正确、不规范的商业运作模式
目前我国的一些中药也与一些西药一样，不是把相当大的创利希望寄托于提高中药疗效、科技含量，实事求是、科学客观的产品介绍，而是努力去精心编制虚假广告，这是非常糟糕的事情，这种导向危害极大。首先，它有损我国尊严，有失大国形象，我们不希望这成为中国特色。虚假广告的编制者认为如此可以急功近利，靠短、平、快，短期就能使企业迅速发展，可以不需要脚踏实地的艰苦努力。不行又可以打一枪换一个地方，又换一个低水平产品，再配合下一个宣传战略和促销方法，充分调动大众媒体，投入大量资金，请媒体和明星再发起新一轮宣传攻势，把一个普通药或无确切疗效的药物，说有神奇功效，可以给病人带来福音……。可能确实一些企业也实现了理想，而在庆祝这一“成功举措”，但我们认为这是一种畸形的商业运作模式，如果这成为一种较普遍的现象，那将是非常悲哀的一件事情。它会影响到一个国家科技实力的发展，同时，误导还会给患者造成严重后果。当然，这条路是走不通的，因为历史证明：世界上没有一个国家的医药事业是靠虚假广告得到蓬勃发展。好比一座巨型大厦，如果没有足够坚实地基的支撑，它是不能持久稳固的。

三、中药研发如何走出困境
（一）国家加强支持，多渠道加大资金投入，集中重点投入
1、国家对这一问题高度关注，2006年2月9日公布了《国家中长期科学和技术发展规划纲要》，将“重大新药创制”列为2006~2020年国家科技发展的十六个重大专项之一(2)，正在加大资金投入。国家将注入4亿元为成都中医院现代化插上腾飞翅膀，因为该院是卫生部中药新药临床药理基地、国家（中药）临床实验研究中心GCP建设单位、全国四大中药临床试验中心之一。为推动中医药事业跨越式发展，广州市拟定在“十一五”期间投资9.6亿元人民币，建设3所省名中医医院，5所市级名中医医院，项目建成后，全市中医病床将由目前的2300多张增加到4600多张。如此，把有限的资金集中投入基础好的中医药研究部门，而不是分散平均投入。
2、企业也应加大资金投入，随着企业的不断发展，产值不断增加，提高研发费用在医药工业产值的比例，这才是有战略眼光管理者明智决策。不是初级的家族式企业，更不是搞小农经济，死守着一块自留地，种一个品种，不愿扩大耕地面积，种植多个品种。
3、国内外合作开发，引进国外的资金和技术，利用他们良好的研究条件和基础，较快速度地开发出中药新药。人员可以采取走出去或请进来的办法。
总之，多渠道、多方面筹集资金，加大资金投入是最主要的措施，是前提，因为巧妇难为无米之炊。
（二）脚踏实地搞自主创新
一定要脚踏实地搞自主创新，要有自己的发明、创造，有自己的高科技产业及创新产品，拥有自主知识产权，具有国际专利的新技术，新的药物结构。急功近利，少花力气，不断重复低水平产品来发展我国中药的道路是行不通的，是没有出路的。
“要弘扬祖国医学，祖国医药学是一个伟大的宝库”。这句话不要只停留在口号上，写在纸上，而是要变成具体的行动，下大决心，花大力气，努力去发掘，迈开坚实的脚步一步一步向前走。要向我国两弹一星、载人宇宙飞船的研制者（科学家和工程技术人员）、航天人学习，学习他们强国创新的奋斗精神，他们是在当时各方面条件很差，生活条件非常艰苦的环境下，创造出的惊人奇迹，这种执着的强国精神，令人肃然起敬。我们要向我国引以为自豪的水稻科学家袁隆平学习，学习他50多年如一日忘我的努力奋斗精神，在水稻新品种的培育和产量提高的研究中，对人类作出的巨大贡献。我们要向研究中药青蒿素，抗肝纤维化、肝硬化药物作出贡献的药物学、药理学、临床医学专家、学者学习，学习他们爱国，自强不息的科研精神。我们要学习日本、韩国、英国执着的奋斗精神，历史上三国在其“国名”前，要加“大”字，竭力称自己为：“大日本帝国”、“大韩民国”、“大英帝国”。我们姑且暂不去批判他们的帝国思想，从另一个角度看，他们的强国意识，顽强的拼博精神，还是应该学习的。
二战后日本经济才开始恢复，他们50年代开始学习，60年代模仿，70年代搞创新，仅经过30年时间，就进入自主创新阶段。
值得可喜的是：今年4月，国家三部委联合发出《创新型企业试点工作实施方案》，一批国内具有研发实力的大型医药企业，如扬子江药业集团等进入“自主创新国家队”，掀起了以自主创新带动企业转型，实现较强营利能力和较高管理水平的创新发展战略。广药集团的一大批拥有自主知识产权的“重量级”科技成果齐齐亮相，并一举拿下五个国家级新药，这些科技创新完全实施后，五年后可望为广药新增120亿元的销售规模(1)。我们中华民族有强烈的民族自尊心、民族自豪感，人才济济。我们相信在不久的将来，我国的制药业，也会同欧美、日本各国一样，有充满勃勃生机的自主创新能力，有不少自主创新药物，有能力在世界制药业中占有自己应有的一席。
（三）完善健康的医药市场，扼制不良的商业行为
我国的医药市场需要完善制度，健康有序的发展。需要加强引导、培育、管理好完善健康的市场经济，批判、谴责、制止、惩治不良的商业行为。让大家在公开公平公正的法律下合理的自由竟争。
我们要建立良好的职业道德观，要讲究商业信誉，确信靠虚假广告发展企业只能是个幻想。不要把有限的资金和宝贵的精力用去编制虚假广告，大量的钱花去支付媒体、明星，因为医学不是他们的专业，不是他们的长项，他们那些不负责任、不客观的宣传，不能使一个疗效差的药物充满生命力。历史证明：一个缺乏肯定疗效的药物不可以依靠虚假广告长期生存。有人说，一些国家在经济起飞阶段也是如此，但我国经济快速发展已经20~30年了，不应该现在还是社会主义初级阶段。日本、德国二战后，两国经济崩溃，以后经过数十年顽强的拼搏，严谨的科学研究，现在他们的经济都在飞速发展，制药业也一样，我们看到过日本、德国药物是靠不断在大众媒体上做虚假广告，来促销的吗？
科技含量低的药物，缺乏核心竞争力，是迟早要被挤出市场，被淘汰出局的。真正有明显疗效的实力产品，才能长期占领市场，创造良好的社会效益和巨大的经济效益，这才能为继续创新提供原动力，企业才可步入持续发展的良性循环，才符合科学发展规律。因此，应从长远利益，可持续发展的战略高度来考虑问题；而不是只看到眼前的蝇头小利。
（四）中药要现代化
由于大多数现代中药没有明确的分子靶点，甚至部分中药的作用机制尚不清楚；由于现代中药多缺乏系统的临床前的化学、药理、药代和毒理研究，在基本生物利用度都不清楚的情况下，即进入临床研究，因此，临床疗效不稳定(5)。
为了提高中药的疗效、科技含量和产品质量，提高中药的核心竞争力，使它充分发挥良好的社会效益和经济效益，中药的研究方法和生产方式要现代化。研究要与国际接轨，还需要进一步多学科密切合作，采用蛋白质组、代谢组学、植物化学等现代生命科学理论、技术和方法进行研究。
中药新药研发要求(3，5)：
1、 临床确有一定疗效，并有不良反应的研究。
2、 有明确的有效部位或有效成分。
3、 在细胞、分子、基因三个层面的研究上，确认有效部位或有效成分的直接作用靶点，而非间接作用靶点，是整个研究的关键。从而可以从细胞、分子、基因水平上深入阐明中药的作用机制。
4、 采用标准提取物作为指纹图谱参照物的方法来有效控制产品质量和实现化学物质的可重复性，从而保证疗效的稳定性（美国规定植物药一律应采用指纹图谱予以鉴别。我国香港新颁布的药材质量标准，已采用指纹图谱和多种含量测定方法，以保证药品的质量）。

四、我国中药的特点、优势以及发展前景
中医药与西医药两大体系比较，后者的显著优势是公认的，当然，也有不足之处（两者联合，有些方面可以互补），这里不想一一作比较，想强调中医药也有许多优势。现仅就我们所接触到和感受较深的内容谈点自己的看法，希望这优势能充分发挥。优势又常常和特点有密切关系，具有几千年历史的中医药不论从理论到实践，肯定也有许多令人感兴趣、值得研究的特点。
（一） 中医平衡理论指导，某些疾病中药效佳
我国传统医药学运用中医阴阳平衡理论指导，应用中药纠正平衡失调，治好了一些西医难治的自身免疫性疾病、慢性衰老性疾病，如慢性结肠炎、类风湿性关节炎、自身免疫性肝病，胃肠功能紊乱腹泻等，以及西医久治不愈，病因复杂的各种慢性胃炎。
用平衡学说治疗疾病，西医理论也肯定，即机体各器官系统活动处于生理动态平衡状态就健康，处于平衡紊乱状态就变为亚健康或疾病。如植物神经系的交感神经与副交感神经的平衡，协调着机体各器官的活动；内源性的凝血与抗凝血系统的平衡，维持着血液的正常流动状态；原癌基因与抑癌基因的平衡，可不患癌症；Th1/Th2细胞的平衡在乙型肝炎发病机制中也发挥着重要作用；如每天人体最基本的各生理活动保持正常，都需要体内水、电解质、酸碱等经常处于动态平衡状态。万物都讲平衡，自然界要平衡，生态也要保持平衡，平衡才正常，才有序。一旦平衡被打破，就不正常，就要发生混乱情况。如过度使用抗菌药物治疗疾病，可致菌群失调，导致真菌感染等。
在肠道微生态平衡失调（肠道菌群失调），导致疾病时，生理有益菌，如双歧杆菌和乳酸杆菌等肠道正常菌群减少，而潜在致病菌革兰氏阴性杆菌过渡生长繁殖及其有害代谢物的产生，可致胃肠道功能异常，出现感染、腹泻等。西药用抗菌药物和微生态调节剂治疗。
曾有一例印象深的病例，给我感触很深。患者，男性，60岁。因心悸、发热、咳粘液痰1天，以“1、急性支气管炎，2、房颤原因待查”于1977年3月19日收住。发病来乏力、纳呆，无腹痛、腹泻。入院体检：T39.4。C，BP140/100mmHg，右肺可闻细湿罗音，心界向左下扩大，心率180次/分，律不齐。肝触及剑下3.5cm，肋下1cm，脾未及，双足背轻度水肿，余（—）。血WBC8900，N71%。既往有风心病、高血压病史，无慢性结肠炎病史。
入院后经抗感染，强心利尿、降压，支持等治疗，很快肺部感染及心衰控制，肝脏回缩，下肢水肿消失。但同时出现顽固性腹泻，初4~6次/日，后增至6~10次/日，大便为黄色稀便，无粘液脓血，腹泻持续1月余。不伴腹痛、腹胀及里急后重。钡剂灌肠检查诊断为慢性结肠炎。西医经多种抗菌药、收敛剂及消化药物治疗无效，患者变得极度消瘦，4月29日改中药治疗。中医辨证为：脾虚湿滞。治则：健脾除湿，清热治之。药方：苏条参、白术、茯苓、甘草、厚朴、苍术、苡仁、冬瓜仁、黄柏、川连、肉豆蔻、神曲、麦芽、五味子。改服中药治疗后，病情渐日好转，每日便次减少，大便变干，约2周后大便正常，神纳改善。继续治疗原发病，于5月30 日临床治愈出院。本例最后诊断慢性腹泻，原因多考虑为胃肠功能紊乱所致。从腹泻的治疗效果来看，充分显示了中医药的优势。
（二） 祖国医药学大宝库，能开发出高效低毒的单味中药
新一代抗疟药——青蒿素及其衍化物蒿甲醚就是其中之一。它与西药氯喹、二盐酸奎宁等比较，高效低毒，被推荐为抗疟首选药。我们参与该项目研究，承担临床试验部分，药物是上海药物研究所提供，因为云南德宏州恶性疟的发病率高，且耐氯喹。临床研究证明：蒿甲醚治疗恶性疟高效低毒(6)。在随后的临床诊疗工作中，也进一步证实。在抢救一例脑型疟合并黑尿热病人中，因病情反复，曾给过蒿甲醚2个长疗程，其中间隙5天，蒿甲醚总疗程共12天，总剂量1440mg，每个疗程前3天160mg/日，后3天减半。同时发现，联合其他综合措施治疗后，脑型疟，昏迷2~3天的病人，治愈后不留后遗症(7)。
云南三七研究证明有改善微循环的作用。文山特安呐制药有限公司从三七主要活性成分总皂甙中提取物Rg1，研究发现Rg1可提高血中γ－干扰素、IL-2、补体Ｃ３、Ｃ４水平，促进巨噬细胞的吞噬功能。还能抗疲劳、耐缺氧。现已从三七中分离出许多有生物活性的单体，在作进一步研究。
（三） 中药复方制剂的多途径、多靶点作用特点，给肝病治疗带来新亮点
肝纤维化、肝硬化治疗是当今肝病治疗中的一大难题。
近20年来，肝纤维化机制的研究作为重要的肝病研究领域国际性课题，取得了突破性进展(8)。即正常肝脏是不会发生肝纤维化的，肝内细胞外基质（ECM）的生成与降解平衡。现已明确肝纤维化形成机制主要是由于肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损肝因素长期慢性刺激，使肝窦内肝星状细胞的活化、胶原等ECM成分代谢平衡失调，生成大于降解，引起肝脏ECM过度沉积与正常的肝组织结构改变。肝内有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型胶原，Ⅰ和Ⅲ型是原纤维胶原，占肝胶原总量的90%。肝硬化时，胶原量约增加6倍，Ⅰ型超过比例增加可达总量的70%(9)。目前基本确定了主要的ECM生成细胞系统，弄清了肝纤维化的主要ECM成分、来源及沉积的时序(8)。确认肝星状细胞（HSC）是ECM的主要合成者，在肝纤维化过程中起重要作用。现已研究证实引起肝纤维化的肝内多种细胞因子，主要产生于HSC(10)。
然而，国际上抗肝纤维化治疗的研究进展则相对迟缓，尤其是目前尚无肯定有效的药物或疗法正式批准用于临床。而我国的多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效，填补了这一缺空，今后应进一步验证(11)。研究证实，肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的。肝纤维化、肝硬化虽是中-后期肝病，但如果能给予合理有效治疗，还是可以部分逆转肝组织病变，并阻止病情进展，还是能明显延长生存期和改善病人生活质量。当然，首先还是要强调病因治疗是关键，两者（如病毒性肝炎抗病毒和抗肝纤维化）联合可能会提高疗效，因此，抗肝纤维化、肝硬化的治疗原则应为：
1、病因治疗：（1）酒精性肝病，戒酒。（2）自身免疫性肝病，给激素或激素联合硫唑嘌呤或熊去氧胆酸。（3）乙型、丙型肝炎，抗病毒治疗。因为肝细胞损伤（炎症、坏死等）是肝纤维化发生的启动因素，肝纤维化、肝硬化的发生、发展是伴随着肝脏炎症的反复发作而加重，炎症的复发，又是由于存在病毒活跃复制引起的免疫损伤所导致，因此，抗病毒的病因治疗很重要，根据病情选用不同的抗病毒药物，失代偿期或活动期肝硬化禁用干扰素治疗。
2、抗肝纤维化、肝硬化治疗
目前，国外仍无疗效明显的药物，如秋水仙碱，而多聚乙酰卵磷脂仅部分酒精性肝病有效。这些药物，如已酮可可碱、内皮素受体A拮抗剂、脯氨酸-4羟化酶抑制剂以及IL-18、端粒酶、整合素、腺病毒重组体等基因治疗，均在动物实验阶段，未见临床应用报道(12，13)。
我国的中医药在这方面显示出明显优势，中医也用平衡理论指导治疗，通过中药复合物的各种成分调节多方面的平衡状态，逆转ECM生成与降解的失衡，使其恢复平衡。中药的特点为：药用物质是由多种化合物构成，通过多种成分的联合协同作用和作用于身体和代谢产物的不同靶点来共同发挥治疗作用。中药的特点是，有时是单药治疗有效，但大多时候是单药无效，是多种药物在一起，是多药组方的汤药、片剂、胶囊、散剂、丸剂有效。即通过多途径、多环节、多靶点协同发挥作用（如不同的药物作用于不同的环节，在肝纤维化的不同病理阶段，发挥抗肝纤维化药效/作用的药物并不一致等(14)）。这就是中医药的特色和潜在的优势，希望这种优势能得到充分发挥。这种治疗类似于目前西医治疗慢性胃炎的原则和方法。采用多药联合比单药疗效好，即抑制胃酸分泌药（奥美拉唑或雷尼替丁等）、保护胃粘膜药（硫糖铝或胶体果胶铋等）、促胃肠动力药（莫沙必利等）、抗幽门螺杆菌药物（抗菌药物）联合治疗。
多年来，我国研究较深入的多个抗肝纤维化中药方剂治疗了大量病人均显示出较好疗效。这些中药有扶正化瘀胶囊（片）、复方861、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、小柴胡汤等。其作用机制包括保护肝脏功能、抑制炎症反应、调节免疫、促进肝细胞再生、抑制胶原合成和促进胶原分解等多个环节(3，8，15-17)。我们7年来应用中药扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化、肝硬化，发现治疗后大部分病人症状、体征以及肝功能，均有不同程度的改善。食欲增加，体力恢复，腹胀减轻，腹水减少。脾脏有所缩小，肝功能也有好转。疗程至少6个月，1年以上疗效有增加趋势，未见不良反应。不选择黄疸重的病人用(10)。
中医中药在抗肝纤维化、肝硬化治疗领域中虽然有许多特色和优势，但要把研究推向深入，仍有许多工作要做，还要走很长的路。规范研究的病例数要扩大，设立多中心；要随机、双盲、对照研究；要在细胞、分子、基因水平三个层面上研究；要有肝活检金指标的研究内容；要动态检测和停药后随访，远期疗效的评价等等。如此高投入、高质量、高水平的研究，才能获得令人鼓舞的可信结果，符合GCP标准，才能叩开中药进入国际市场的大门。还有可能产生新的学术观点和创造出具有中国特色治疗肝纤维化、肝硬化的新学派。
总之中医药的发展前景光明、广阔、诱人，一些西方国家也开始产生了浓厚兴趣，然而，任重道远，需要我们艰苦奋斗，持之以恒一代一代地做下去，是可以得到国际主流医学界的接受和认可，在世界医学中作出自己应有的贡献。

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作者简介：唐宝璋，昆明医学院第一附属医院感染科教授，硕士生导师，主任医师，在国内外10多种医学杂志发表论文50余篇。长期为报社、电视台撰写肝病等传染病防治科普文章2万多字。
唐宝书，植物化学专家，长期从事药物研究。1982年毕业于四川医学院药学系，1985～1988年攻读中山医科大学生化硕士，1991～1994年在德国海德堡国家癌症研究中心工作，
论文发表在美国杂志（Pyran Copolymers Inhibition of DNA Topoisomerase I from Human Spleen. Journal of Bioactive and Compatible Polymers, 1990, 1:65－79），以后1999年又被美国邀请去工作。

卫生部肝炎防治健康教育计划专家指导电话：021－52896150。