扶正化瘀319方治疗慢性乙型肝炎及其
对纤维化血清学指标的影响

刘 平 刘 成 陈高朝 胡义杨 徐列明 吕 萍
杨金龙 严润民 季 青 储 峰

    扶正化瘀319方治疗肝炎后肝硬化具有良好的临床效果,1993年3月~1995年6月对临床诊断为慢性乙型肝炎的75例患者进行了治疗观察,以传统的具有扶正化瘀作用的大黄蛰虫丸为对照,观察该方对纤维化血清学指标及24h尿羟脯氨酸（hydroxy proline,Hyp）排出量的影响,综合评价该方对慢性乙型肝炎及其抗肝纤维化的治疗作用与意义。

资料和方法

    1、临床资料 根据1990年5月上海第六届全国病毒性肝炎会议修订的诊断际准，临床诊断为慢性活动型肝炎(下称慢活肝)患者75例,均为住院患者。其中无选择地作腹腔镜观察或肝活检者12例,病理组织学均符合慢活肝的诊断。75例分为观察组与对照组。观察组56例,男51例,女5例;年龄20~62岁,平均36.7岁;病程0.5~2去年,平均5.8年;HBsAg阳性者51例,HBeAg阳性者39例,两者均阳性者36例;有黄疸者21例,血清白蛋白﹤35g/L者11例,血清白蛋白/球蛋白（A/G)比值﹤1.3者21例,蜘蛛痣或（和）肝掌者20例,脾肿大24例。对照组19例,男l6例,女3例;年龄21~65岁,平均38.6岁;.病程0.5~20年,平均6.2年;HBsAg阳性17例,HBeAg阳性13例,两者均阳性者10例;有黄疸者8例,血清白蛋白﹤35g/L者5例,A/G比值﹤1.3者8例,蜘蛛痣或（和）肝掌者8例，脾肿大9例。两组问病情、病程无显著性差异。

     2、治疗方法 观察组用扶正化瘀319方（桃仁、丹参、虫草菌丝、松黄及七叶胆按2:3:2:1.5:2比例配方,精制、干燥后装入胶囊,每粒0.3g,每克折合生药8.16g,上海中华制药厂协助制备,下称319方),每次5粒,每日3次口服。对照组用大黄蛰虫丸（上海中药一厂产品,批号:911221Al）,研细末装入胶囊,每粒0.3g,每次5拉,每日3次口服,两组疗程均为3个月。采用双盲法观察,药物由药厂统一制备,分别冠名为复方319胶囊1号、复方319胶囊2号。部分患者服用大黄蛰虫丸后出现腹泻以致未能完成疗程而除外。

     3、观测项目与方法 患者在详细记录病史、体格检查之后以及疗程结束后,早晨空腹静脉采血;作乙肝血清标志物、肝功能及血清单胺氧化酶B（Monoamine Oxidase B，MAO-B）活性的检测;同时留取、分装血清样本,记录24h尿盟并留取尿标本,一70℃冷冻保存,集中（治疗前后）1次测定纤维化血清学指标[金属蛋白酶组织抑制因子（Tissueinhibitor Of Metalloproteinase I, TIMP)、Ⅲ型前胶原肽（Type-Ⅲ-procollagen-N-peptide,P-Ⅲ-P)、Ⅳ型胶原（Type Ⅳ Collagen,Ⅳ-C）、透明质酸（Hyaluronic Acid,HA)及层粘蛋白(Laminin,LN)]及血清总蛋白、白蛋白（Alb）含量。健康人血清取自上海市中心血站健康献血人员,性别及年龄分布和临床观察病例基本一致。

    3.1 血清MAO-B活性测定 采用快速比色法,试剂盒购自温州市伊利康生物技术有限公司。
    3.2 TIMP含量测定 采用ELISA一步法,试剂盒由日本大阪市立大学大谷周造教授赠送（日本富士药品工业株式会社产品）。
    3.3 P-Ⅲ-P含量测定 采用ELISA法,试剂盒为京狮医药技术开发研究所产品。
    3.4 Ⅳ-C含量测定 采用ELISA一步法,试剂盒购自日本第一化学药品株式会社。
    3.5 HA含量测定 采用放射免疫法,试剂盒购自上海海军医学研究所。
    3.6 LN含量测定 采用放射免疫法，试剂盒购自上海海军医学研究所。
    3.7 尿Hyp含量测定 采用Jamal的方法。

     4 统计方法 采用x2及t检验。

结 果

    l 两组治疗前后肝功能及临床症状比较观察组治前血清ALT活性增高者45例,治后有43例正常（复常率95.6%);对照组中增高者13例,治后9例正常（复常率69.2%）,两组的复常率差异显著（P﹤0.05);观察组治前血清总胆红质增高者29例,治后22例正常（复常率75.9%）,5例下降,l例增高；对照组中增高者9例,治后5例正常（复常率55.6%）,2例下降,2例增高;而治前正常、治后增高者两组各有1例。观察组治前血清Alb含盐（g/L）为40.74土5.27,治后为45.13土5.16（P﹤0.001）,其中治前﹤35g/L者11例,治后9例正常；对照组ALb含量治前为38.81±5.36,治后为40.17±5.43（P﹤0.05）,其中治前﹤35g/L者5例,治后2例正常;观察组、对照组治疗前后差值分别为4.39土5.09、1.38土2.69g/L,差异显著(P﹤0.05)。A/G比值观察组治前为1.49土0.45,治后为1.74±0.50（P﹤0.001),其中治前﹤1.3者21例,治后有13例正常;对照组治前为1.37土0.35,治后为1.32土0.28,其中治前﹤1.3者8例,治后有1例正常；观察组、对照组治疗前后A/G比值的差值分别为0.24土0.35、-0.03±0.18,两者之间比较,有显著性差异（P﹤0.01）。两组治疗前后主要临床症状、体征如乏力、纳呆、腹胀、恶心、尿黄、目黄及胁痛等均获明显改善,但两组间无显著差异,结果见表1。

    治疗前HBsAg与HbeAg均阳性者46例,观察组36例,对照组10例；观察组治疗后HBsAg与HBeAg分别有2例（5.6%）和15例（41.7%）转为阴性;对照组分别有l例(10.0%)和5例（50.0%）转为阴性；抗HBs两组中无l例转阳,抗HBe阳性者观察组8例(22.2%)，对照组1例(10.0%)。疗程结束半年后随访,观察组ALT复常的43例中有5例再度增高;对照组9例中3例升高;血清HBsAg与HBeAg转阴率,观察组分别为2.8%、38.9%;对照组分别为0、30.0%。疗效判断标准(参照1993年卫生部颁发的"中药新药治疗乙型肝炎的临床指导原则"):治疗组56例中有效49例,无效7例,有效率87.5%;对照组19例中有效13例,无效6例,有效率68.4%。

     2 两组治疗前后纤维化血清指标的比较，见表2、3。

    2.l 血清MAO-B活性患者治前的血清MAO-B活性显著增高,测定的37例患者中﹥54u（健康人的x +2S,下同）者22例,占59.5%。观察组和对照组治后较治前均显著下降,观察组较对照组下降显著（组间治疗前后差值比较,P﹤0.05）。治疗前观察组中MAO-B﹥54u者18例,治疗后有17例恢复正常,1例下降;对照组中MAO-B﹥54u者4例,治后有2例复常,l例下降,1例上升。

    2.2 血清TIMP含量 与健康人比较,患者治疗前的血清TIMP含量显著增高（P﹤0.01）,
42例中﹥204ng/ml(~379ng/ml)者16例(38.1%);两组治疗后较治前均显著下降(治疗组P<0.005,对照组 P<0.001),对照组下降的幅度大于治疗组（P<0.05）。治疗前观察组中TIMP〉204ng/ml者9例,治疗后有5例正常,2例下降,2例升高;对照组中TIMP﹥204ng/ml者7例,治疗后全部正常。

    2.3 血清P-Ⅲ-P含量 患者血清P-Ⅲ-P含量显著高于健康人(P﹤0.001),341例中﹥0.55ng/ml（~24.33ng/ml）者17例(50.0%)。治疗后观察组显著下降（P﹤0.05）,而对照组变化不明显。

    2.4 血清Ⅳ-C含量 与正常值比较,治疗前患者的血清Ⅳ-C含量增加了近4倍,46例中﹥145ng/ml(~1511ng/ml)者45例,占97.8%。两组治疗后均显著下降,下降的幅度以观察组为著。治疗前观察组中Ⅳ-C﹥145ng/ml者29例,治疗后有2例正常,22例下降,5例升高;对照组中Ⅳ-C﹥145ng/ml者16例,治疗后有13例下降,3例升高,无1例正常。

    2.5 血清HA含量 患者治疗前的血清HA含量增高非常显著,61例中﹥110ng/ml (~868ng/ml)者44例（72.1%）。两组治疗后均明显下降,观察组（P﹤0.001）较对照组（P﹤0.05）下降更为明显。治疗前观察组中HA﹥11Ong/ml者31例,治疗后有14例正常,15例下降, 1例不变,1例升高;对照组中HA﹥110ng/ml者13例,治疗后有5例正常,6例下降,1例不变,l例升高。

    2.6 血清LN含量 患者的血清LN含量显著增高（P﹤0.001）,61例中﹥372ng/ml者31例（50.8%）。两组治疗后较治疗前均显著下降（P均﹤0.001），观察组的下降值显著大于对照组（两组治疗前后差值比较，P﹤0.01）。治疗前观察组中LN＞372ng/ml者21例，治疗后全部恢复到正常范围；对照组中LN＞372ng/ml者10例，治疗后有6例正常，3例下降，1例升高。

    2.7 尿Hyp排出量 与治疗前相比，观察组治疗后尿Hyp排出量显著增加（P﹤0.05ng/ml），对照组有所增加，但与治疗前比较无显著性差异。

讨 论

    最新的慢性肝炎分类的主要特点是突出了肝纤维化程度的组织学分期。王秦岭等在两次肝活检的病例中也发现，经过治疗，大部分病例的炎症活动度减轻，但纤维化却持续存在乃至有所发展。表明在此期进行抗肝纤维化治疗的必要性。

     扶正化瘀319方对肝炎后肝硬化患者具有良好的治疗效果。本研究结果表明，该方能有效地降低患者慢性乙型肝炎显著增高的血清ALT活性及血清总胆红质含量，提高血清Alb含量及A/G比值，效果明显优于传统的扶正化瘀中药大黄蛰虫丸。

     慢性肝炎的肝纤维化程度能较好地反映病程慢性化的发展情况，但是，由于组织学检查的难度及活检肝组织块的局限而难以反映整体肝脏纤维化程度等因素，纤维化血清学指标对估计慢性肝炎的病情进展及观察药物抗肝纤维化的治疗效果显得尤为重要。血清MAO-B活性的测定最早应用于临床，此后，血清P-Ⅲ-P、LN、Ⅳ-C、HA及TIMP等含量的测定陆续得到应用。本研究结果表明，慢乙肝患者的血清MAO-B活性、TIMP、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C、HA 及LN含量等6项指标均明显增高。以＞ +2S为异常值，其异常率依次为：Ⅳ-C97.8%、HA72.1%、MAO-B59.5%、LN50.8%、P-Ⅲ-P50.0%、TIMP38.1%,与其他有关报道的结果基本相同。

     但由于上述诸指标均不同程度地受全身结缔组织代谢的影响，缺乏特异性以致某一单项指标的变化对于估计肝纤维化的消长受到一定的限制，故目前多主张多指标联合观察。

     本研究采用6项纤维化血清学指标，综合观察药物的抗肝纤维化的治疗效果，结果表明，患者经319方及大黄蛰虫丸治疗后,6项纤维化血清学指标均有不同程度的改善,其中除TIMP外,均以观察组的改善程度更为显著,其血清MAO-B活性及LN含量的下降值显著大于对照组，同时治疗后尿Hyp的排泄量较治疗前显著增加。结合患者治疗前后肝功能的变化,较充分地表明,319方不但能有效地促进慢性乙型肝炎患者的肝功能恢复,对其显著增高的纤维化血清学诸指标呈现出明显的改善效果,其综合疗效明显优于大黄蛰虫丸。另外,从治疗前后诸指标的变化及其意义来看,可以认为319方既可抑制慢性乙型肝炎肝内结缔组织合成的异常亢进,又能促进肝内结缔组织的分解代谢,无疑对阻止慢性乙型肝炎纤维化的进展,抑制或延缓肝硬化的形成具有重要的意义及应用价值。还应提出的是大黄蛰虫丸在降低血清TIMP含量方面有其特别的效果,提示破瘀药物与促进结缔组织降解之间存在着某种联系，值得深入探讨。

     慢性乙型肝炎的临床表现较为复杂，但究其基本病机，主要由于气阴亏虚（肝、脾、肾三脏），湿热疫毒内侵，血行不利，脉络瘀阻。本方用桃仁活血祛瘀,冬虫夏草补虚损、益精气（以成分及作用相近的虫草菌丝代之）。丹参助桃仁活血化瘀;松黄益气润燥，"气温益肝之阳气,味甘益脾之阴气"（《本草经解》）。助虫草菌丝扶正补虚,七叶胆清热解毒,共奏活血化瘀、益精养肝解毒之功效。本研究表明,该方可较好地改善临床症状及肝功能尤其对显著增高的纤维化血清学诸指标具有显著的降低效果,预示其在抑制肝纤维化进展,阻止病情向肝硬化转变方面具有重要的临床意义。

    参考文献[略]

[引自:中国中西医结合杂志,1996,16(10) 588-592]