肝平胶囊治疗慢性乙型肝炎患者肝纤维化的临床研究
胡德昌 佘为民 周朝晖 顾伟光
[摘要] 目的：观察34例慢性乙型肝炎患者应用肝平胶囊治疗后血清纤维化指标（HA、P ⅢNP、Ⅳ－C）和肝功能指标（TB、ALT）的变化及部分病人治疗后门脉压力H/L比值的变化。方法：口服肝平胶囊5片，每日3次，6个月后测定血清HA、P-Ⅲ-P、Ⅳ型胶原及TB、ALT 等指标，治疗组11例和对照组10例患者治疗前后均行同位素门脉压力（H/L）检查。结果： 肝平胶囊不但能有效地改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，且能降低血清透明质酸（HA）、 Ⅲ型前胶原肽（P-Ⅲ-P）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）（P<0.001～0.05）的含量，尤其是门脉压力（H /L）比值也有明显下降（P<0.01）。与对照组相比，除P-Ⅲ-P外，改善程度均以治疗组为著。结论：本文提示肝平胶囊对慢性乙型肝炎有较好的治疗效果，在一定程度上抑制了肝纤维化的进展，降低了门脉压力。
肝纤维化是对肝脏损伤所表现出的“愈合反应”，其实质是肝脏胶原合成与分解的平衡被破坏，致使肝脏细胞外基质（ECM）的过度沉积，并且发生组分改变或重构。肝纤维化是诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化；延缓、阻止甚至逆转肝纤维化是慢性肝病治疗的重要对策。肝平胶囊（又名：扶正化瘀方、319方）由丹参、虫草菌丝、桃仁、松黄等组成，有较多报道表明此药有显著的抗肝纤维化、逆转肝纤维化的作用。本文对肝平胶囊治疗34例慢乙肝病人及其抗肝纤维化作用作一临床疗效观察。
材料和方法
一、病例选择：
选择我院从2000年7月～2000年12月住院及门诊的慢性乙型肝炎病人，治疗组34例，男31例，女3例，年龄从24～67岁，平均为45.5岁，其中27例经肝穿刺活检证实为慢性乙型肝炎，s分级从2～4，4例伴纤维化早期肝硬化。对照组31例，男26例，女5例，年龄从20～65岁，平均为42.5岁，其中21例经肝穿刺活检证实为慢性乙型肝炎，s分级从2～4，5例伴纤维化早期肝硬化。所有病例均符合2000年全国病毒性肝炎防治方案的诊断标准。治疗组和对照组的所有病人治疗前血清HA和/或P-Ⅲ-P和/或Ⅳ型胶原指标均高于正常。
二、治疗方法：
治疗组每日3次，每次5片口服，疗程为6个月。对照组予一般保肝药如当飞利肝宁、甘草甜素等治疗。两组治疗前6月及治疗过程中不用其它抗纤维化及抗病毒药物。
三、观察项目及检测方法：
所有病人治疗前后检测血清肝功能（ALT、TB等）、血清纤维化指标（HA、P-Ⅲ-P、Ⅳ型胶原），其中治疗组11例病人、对照组10例病人治疗前后均行门脉压力H/L检查（门脉压力的测定应用99mTc－MIBI直肠－门静脉显象，收集数据，通过计算机设置肝、心、脾、肺感兴趣区（ROI），然后计算参数，即H/L＝心脏ROI计数/肝脏ROI计数，以H/L比值作为反映门脉压力的指标）。
四、统计方法：t检验和非参数检验。
结 果
1．治疗前后两组病人血清纤维化指标的变化见表1
表1 两组治疗前后血清纤维化指标的变化（X±SD）
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HA（ng∕ml） |
P-Ⅲ-P（μg∕L） |
Ⅳ型胶原 |
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治疗组 （34例） |
治疗前 |
417.9±263.6 |
15.1±11.7 |
178.8±142.8 |
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治疗后 |
216.4±158.3*** |
9.2±6.7* |
81.3±80.9*** |
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前--后 |
201.5±207.2Δ |
5.8±13.3 |
97.6±119.2Δ |
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对照组 （31例） |
治疗前 |
437.6±308.5 |
14.3±7.9 |
170.6±212.1 |
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治疗后 |
360.6±305.0* |
11.2±7.1** |
142.0±210.3 |
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前--后 |
113.0±314.4 |
3.1±6.0 |
28.6±87.2 |
与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与对照组比较，△P<0.05。
1．1 血清HA含量
患者治疗前的血清HA含量增高非常显著，65例（治疗组34例，对照组 31例）中>110ng/ml（正常值）者62例（95.4%）。由表1可见，两组治疗后均下降，治疗组（P<0.001）较对照组（P<0.05）下降更为明显。治疗前治疗组中HA>110ng/ml者32例，治疗后有9例正常，22例下降，1例升高；对照组中HA>110ng/ml者30例，治疗后有4例正常，19例下降，7例升高。
1．2 血清P-Ⅲ-P含量
65例患者中>5.0μg/L（正常值）者59例（90.8%）。治疗组经肝平胶囊治疗6个月后，P-Ⅲ-P含量从15.1±11.7μg/L下降至9.2±6.7μg/L（P<0.05），而对照组从14.3±7.9μg/L下降至11.2±7.1 μg/L（P<0.01），两组从数值上看，治疗组下降明显，但显著性检验无显著性差异，可能与病例数不够多有关。治疗前治疗组中P-Ⅲ-P升高者31例，治疗后8例正常，15例下降，8例升高；对照组28例升高，治疗后1例正常，17例下降，8例升高，2例不变。
1．3 血清Ⅳ型胶原含量
65例患者中>100ng/ml（正常值）者47例（72.3％）。两组治疗后均有下降，治疗组（P<0.001）较对照组（P>0.05）下降更明显。治疗前治疗组中Ⅳ型胶原异常者21例治疗后15例正常，6例下降；对照组中Ⅳ型胶原异常者16例治疗后4例正常，10例下降，2例升高。
2、治疗前后两组病人血清肝功能及门脉压力H/L的变化见表2
表2 两组治疗前后血清肝功能及H/L的变化（X
±SD）
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ALT（U/L） |
TB（μmol∕L） |
H/L |
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治疗组 (34例) |
治疗前 |
115.7±81.8 |
17.8±12.9 |
0.62±0.24（11例） |
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治疗后 |
35.7±15.3*** |
12.7±4.7* |
0.35±0.17**（11例） |
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前--后 |
80±83.6Δ |
5.1±12.5 |
0.27±0.23Δ |
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对照组 (31例) |
治疗前 |
91.8±34.2 |
22.2±13.6 |
0.68±0.26（10例） |
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治疗后 |
65.9±32.1 |
20.5±14.8 |
0.62±0.19（10例） |
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前--后 |
25.8±38.5 |
1.7±12.2 |
0.059±0.11 |
与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与对照组比较，△ P<0. 05
2．1 血清肝功能情况
由表2可见，ALT、TB指标治疗组（从115.7±81.8到35.7±15. 3，1 7.8±12.9到12.7±4.7）较对照组（91.8±34.2到65.9±32.1，22.2±13.6到20.5±14.8）下降更明显。治疗组治疗前34例ALT值均为异常，经治疗后22例恢复正常，复常率64.7%；而对照组治疗前29例异常，治疗后仅有5例恢复正常，复常率17.2%（P<0.05）。治疗组在治疗前13例血清总胆红素（TB）异常，治疗以后有9例恢复正常，复常率76.9％；而对照组增高14例治疗后只有2例正常，复常率14.3%（P<0.05）。
2．2 门脉压力（H/L）变化
由表2可见，治疗后治疗组（P<0.01）较之对照组（P>0. 05）有明显的下降。另外，治疗组11例行门脉压力检查的病人中治疗前H/L升高者10例，治疗后5例正常，4例下降；而对照组10例行门脉压力检查的病人中治疗前 H/L 升高者9例，治疗后无1例恢复正常，下降者6例，另有3例反而上升。
讨 论
肝平胶囊作为一由复杂成分组成的中药复方，通过对多种肝损伤肝纤维化体内模型的反复药理试验，体外和体内外结合的肝脏主要相关细胞（肝星状细胞、肝细胞、成纤维细胞、Kupffer细胞）功能影响的试验，临床慢性乙型肝炎肝纤维化和肝硬化的初部治疗观察，结合细胞外基质，影响胶原代谢的部分细胞因子、胶原酶、肝功能等关键指标的细胞分子水平的检测，充分表明肝平胶囊有显著的抗纤维化、逆转肝纤维化的作用。其作用机理途径主要有：拮抗肝星状细胞（HSC）的活化、抑制旁分泌和自分泌对HSC活化的影响、影响胶原代谢的酶活性时促进胶原的降解、抗肝窦毛细血管化、抗肝损伤、保护肝细胞等。细胞外基质（ECM）主要有胶原、糖蛋白和蛋白多糖。P-Ⅲ-P、HA、Ⅳ型胶原分别为胶原、蛋白多糖和糖蛋白这三种ECM的代表成分，所以动态观察血清中含量的变化能反映肝纤维化改变的情况。国内外均有大量报道，各种肝病时HA、Ⅳ型胶原皆有不同程度增高，其值在肝硬化时达最高峰，说明HA、Ⅳ型胶原能反映肝纤维化程度，这些指标对判断慢性肝炎纤维化程度有一定的参考价值。本资料治疗组34例患者治疗后HA、P-Ⅲ-P、Ⅳ型胶原这三个指标及肝功能指标均有显著改善，优于对照组，说明肝平胶囊不但能有效地促进慢乙肝患者的肝功能恢复，而且对其显著增高的纤维化血清学指标呈现出明显的改善效果，提示可能与抑制慢乙肝肝内结缔组织合成的异常亢进及促进肝内结缔组织的分解代谢有关。无疑对阻止慢乙肝纤维化的进展、抑制或延缓肝硬化的形成具有重要的应用价值。
然而血清HA、P-Ⅲ-P、Ⅳ型胶原这些生化指标还受着其他因素的影响，并且在纤维化相对静止时难以反映肝脏已有的纤维化程度。近年来门脉直径大小和非创伤性99mTc－MIBI直肠－门脉显象观察H/L比值可反映门脉压力状况，作为早期预报肝纤维化的指标已有不少报道，有资料表明肝组织慢性化程度与门脉压力变化趋势一致。本文治疗组11例患者治疗前H/L在0.34～1.10之间，平均0.62±0.24，经一疗程的肝平胶囊治疗后有不同程度的改善，平均值为0.35±0.17；而对照组下降不明显。这些改善表明治疗后改善了肝组织的慢性化程度从而门脉压力也下降，阻止了慢性肝炎进一步向肝硬化方向发展，减少出血机会。也进一步提示，慢性肝炎纤维化及亚临床型门脉压力增高是可以逆转的，故抗纤维化治疗非常重要。（肝脏，2002，７．４）