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Tarek I. Hassanein教授及UCSD
（加州大学圣地亚哥）医学院肝病临床中心简介

Tarek I. Hassanein教授，国际肝病权威，美国加利福尼亚大学圣地亚哥医学院肝病临床中心及肝移植中心主任，美国肠胃病协会、美国移植内科医生学会、美国内科医生学会和国际肝移植学会委员，《肝移植和消化道病科学》编委。目前已发表学术论文300余篇，出版学术专著4部，在肝病临床治疗及肝移植领域具有较高的学术造诣。
Dr. Hassanein 所在的内科消化病专科每年投入大量的人员和物力从事各种科学研究，其中包括各种类型的肝病相关临床试验。他领导的肝病临床中心有5000名肝病患者。目前在美国对B型肝炎病毒已有针对性强、疗效好的药物，所以当前美国面对的难题是丙型肝炎。由于现在的治疗药物仅有IFN（干扰素）一种，而且有50% 的患者对该药物不敏感，这就为其他治疗的可能性打开大门。由于Dr. Hassanein的特殊第三世界文化背景（他是埃及人），加上他对天然植物药和替代医学一直具有浓厚的兴趣，使他对如何将中药导入难治性肝病的工作颇有尝试的想法与兴趣。他对在美国开展这一新的治疗领域积极性较高。然而，他也严肃的指出药品的质量保证、药品的基础医学研究（最好有国际学术杂志发表的论文作为支持）、以及将来临床试验的科学性设计都是至关重要的。
Dr. Hassanein对中药进入美国市场持积极态度，其个人素质和其工作环境对扶正化瘀新药的临床试验是一个合适的人选及实施基地。他对去年完成的扶正化瘀片IND申请工作给予高度评价，“这是第一个没有经过任何讨论就完全通过FDA审批的新药。”他对扶正化瘀片在美国进行的临床研究充满信心，表示“一定会画上一个圆满的句号。”
UCSD医学院（加州大学圣地亚哥医学院）是美国120所医学院中生物医学研究排名前10的学校，超过有400位研究人员致力于实验和临床研究，有超过1.3亿美元资助基金支持研究。在NIH（National Institute of Health，美国国立卫生研究院，是美国最高国立医学科研机构，又是美国卫生与人类服务部下属代表美国政府资助生物医学研究的政府机构）支持研究计划中，UCSD医学院在全美医学院中排名第11位，在公立大学中排名第4。

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扶正化瘀片IND（美国FDA新药临床试验）申请时间表

06.3.29 美国加利福尼亚大学圣地亚哥医学院肝病临床中心及肝移植中心主任、国际知名肝病消化内科权威Hassanein 教授来中国
06.3.30 Hassanein教授与上海市科委会面，扶正化瘀片申报美国FDA的工作得到市科委的支持，列为上海市创新计划项目
06.3.31 Hassanein教授接受上海现代中医药技术发展有限公司的委托，联合向美国FDA申请扶正化瘀片在美国进行丙型肝炎抗肝纤维化二期人体临床试验（IND）并参加上海中医药大学肝病研究所和圣地亚哥医学院肝病临床中心合作签字仪式
06.5.30 完成扶正化瘀新药申报IND的资料准备，完成翻译（20万字）
06.10.30 完成药品标志性成份检测，增加扶正化瘀新药GAP种植内容的翻译（10万字）
06.11.14 完成IND申请材料制作
06.11.15 Hassanein教授向美国FDA正式递交扶正化瘀新药IND申请
06.11.24 美国FDA正式接受正化瘀新药免除一期临床进入二期临床IND申
请
06.12.29 IND申请批准，FDA确认扶正化瘀新药可以进入丙型肝炎Ⅱ期临床研究（IND号：76595）
07.01.21 国家科技部支撑计划“扶正化瘀国际化”项目负责人刘成海教授访问圣地亚哥医学院肝病临床中心，并与主任Hassanein 教授协调该项临床研究的启动安排
07.01.24 Hassanein 教授正式写信给上海现代中医药技术发展有限公司总经理卞化石先生，首次提出启动全部临床研究的工作清单
07.03 确定7月份在上海召开研究工作启动的第一次协调会

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扶正化瘀胶囊（片）大事记

1979年 卫生部（中央血防办）课题
1987年 国家中医药管理局青年课题
1991年 国家“八五”攻关项目（859190402）
1991年 国家自然科学基金项目（39170919）
1993年 国家自然科学基金项目（39270850）
1995年 国家自然科学基金项目（9570889）
1997年 国家自然科学基金项目（39700192）
1998年 国家自然科学杰出青年基金项目（39825128）
1999年 上海市医学发展重大项目（99ZD001）
2000年 获上海市高新技术成果转换项目认定
2001年 获上海市科委生物医药基金科技攻关项目立项支持
2002年 胶囊剂型获国家药品监督管理局（SDA）新药证书（国药准字Z20020053）
2005年 片剂剂型获国家食品药品监督管理局（SFDA）新药证书（国药准书Z20050564）
2004年 获国家科学技术进步二等奖（证书号：2003-J-234-2-02-D02）
2004年 获国家四部委颁发国家重点新产品证书（项目编号：2004ED680020）
2006年 经专利二次开发，申报美国发明专利（申请号：US11/435,084）
2006年 我国首部《肝纤维化中西医结合诊疗指南》将扶正化瘀胶囊（片）列为抗肝纤维化首选药物
2006年 扶正化瘀新药通过美国食品和药品监督管理局（FDA）审批程序， 正式成为美国FDA丙型肝炎抗肝纤维化Ⅱ期临床研究用药（IND号：76595）
2007年 国家973计划项目——肝硬化虚损生积的中医病因学研究（课题编号：2006CB504801），将扶正化瘀胶囊（片）列为重大研究课题用药

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扶正化瘀胶囊（片）基础、临床及中药现代化基础研究和临床验证

上海中医药大学三代中医专家经20年研究，发表200多篇论文。提出并科学论证了“血瘀阻络为肝纤维化的基本病理因素，而正气亏虚是肝纤维化形成的内在条件”的理论，证实“正虚血瘀”为肝纤维化的基本病机，“扶正化瘀”为基本治疗法则，并成功研制抗肝纤维化、肝硬化新药——扶正化瘀胶囊（片）。
运用4种动物模型，反复进行几十次基础实验研究证明，该药通过保护肝细胞、抗脂质过氧化、抑制肝星状细胞的旁分泌和自分泌活化、促进活化肝星状细胞的凋亡、抑制胶原合成与分泌、促进胶原降解及逆转肝窦毛细血管化等9个作用靶点，在细胞、分子、基因三个层面上，对肝纤维化形成的关键靶点有明确作用，是迄今为止，治疗机理研究最全面、深入的复方中药。
1999年—2002年，复旦大学医学院附属中山医院、上海中医药大学附属曙光医院等13家国内知名医院，组织近700个病例，对扶正化瘀胶囊（片）进行了大样本、随机、双盲的严格的临床试验。这是我国进行的为数不多的几次高级别的中药临床试验。其中，93例慢性乙型肝炎患者治疗前后2次肝活检组织学检查，使用“金标准”进行抗肝纤维化疗效评价。
期间，复旦大学医学院病理教研室主任郭慕依教授等三位病理学专家独立阅片；国家重点检测中心长征医院，双份血清统一处理，统一检测；上海第二军医大学卫生统计学教研室采用美国最新版（SAS6.12）正版软件进行盲态统计学处理，保证研究结果的准确、可靠。
结果表明，扶正化瘀胶囊（片）治疗6个月，肝组织纤维化分期明显逆转率达52%，且所有处于活动期的患者无1例病情加重。延长治疗时间，疗效相应提高。
扶正化瘀胶囊（片）走在中药现代化的前列
扶正化瘀胶囊（片）从源头保证药品质量，在安徽亳州、山东等地建立药材种植基地，按照GAP规范进行中药材种植，并建立了每味原料药材的指纹图谱档案。运用华东理工大学中药工程研究所开发的“中药提取示范流水线”科技成果，成功解决了中药难以实现的标准化流水线生产和质量稳定问题。
扶正化瘀胶囊（片）的中药提取生产线采用集散控制系统（DCS）控制，全程计算机控制自动化操作，可直接在线测定丹酚酸B的含量。
扶正化瘀片标志性成分含量：每片（0.8g/片）含丹酚酸B不少于2.6mg，腺苷不少于0.8mg，五味子乙素不少于0.38mg。

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关于国际上对植物药质量标准的控制和要求的情况介绍

美国食品药品管理局（FDA）所属的药品评审和研究中心（CDER）2000年8月发表了提供给企业参考的《植物药品》指导方针草案，最后的正式文件由FDA在2004年6月发表。长期以来在美国上市的植物产品主要是饮食增补剂，至今，美国还没有植物药被FDA批准上市，而植物药产品所要求的技术含量更高，这对中国中药企业来说，要在美国进行中药的临床研究，获得FDA认可并批准上市，既是一个机遇也是一个挑战。
中国拥有丰富的中药资源，不仅种类多而且产量也较丰富。但是由于历史原因，目前国际市场上中国的中药出口以天然植物药原料（含中药材和植物提取物）为绝对主导，所占比例为80%以上，而天然植物制品（中成药）的比例较小。并且中药在安全性（重金属、农药残留等）和质量的稳定性方面的不足也成为制约国际化的瓶颈,影响中药产品的出品。
美国包括很多发达国家对药品的质量要求是比较严格的，中国很多周边国家如日本、韩国其中药产品的质量也都走在我国的前列。因此，中药要国际化必须使药品包括原料的质量与国际接轨，实现质量的国际化与标准的国际化。
中药产品的制备涉及种植、采收加工、饮片炮制、提取工艺、中药制剂和中成药的生产、药效学研究、安全性评价、临床实验等一系列过程。其中的每一个环节都存在着质量控制问题。
药材是中药生产的基础，没有优质药材，后期的一切操作工艺都是空中楼阁，没有任何意义。药材生产基地要求有优质的灌溉水、大气、土壤等，比如灌溉水质需检测pH以及汞、镉、铅、砷、铬、氟化物、氯化物、氰化物的含量，大气质量需检测总悬微粒、二氧化硫、氮氧化物、氟化物的含量，土壤需检测汞、铅、铜、铬、砷及六六六、滴滴涕等残留量。上海现代中医药技术发展有限公司联合上海中医药大学的专家考察了许多省市和药材道地产区，通过对产地的药材品种质量和当地环境的综合分析比较确定了药源基地。以租赁土地和签定协议的方式，在山东潍坊、临沂，安徽毫州、黄山，陕西，辽宁等地建立了丹参、绞股蓝、五味子、桃仁、松花粉的药源基地。药源基地按照中药材生产质量管理规范（GAP，Good Agricultural Practice）的要求进行建设，合理安排药材种植的苗圃、试验田、种质资源圃以及大田种植等，保证药材的质量的优质、安全、稳定、可控。
根据每种药材的自身特点，结合当地的种植和采收习惯，制定出一套标准的操作规程（SOP）,以严格控制药材的质量，它包括：种质和繁殖材料、育苗和移栽、大田管理、采收和加工、包装、运输与储藏、以及质量管理等方面。通过SOP培训基地管理人员和药农，严格控制了农药、化肥的施用，规范了种植方式，同时也以保护价收购药农的药材，照顾药农的利益，这样虽然成本会有所上升，但也保证了优质药材的供应和质量的稳定。
中药的成分比较复杂，同时有效成分也为多个化学成分的综合作用，单个成分或几个有效成分并不能完全代表中药的起治疗作用的化学成分，因此上海现代中医药技术发展有限公司与华东理工大学合作，运用指纹图谱技术，进行中药材、中间体和中成药的质量控制。通过多个批次的研究和数据的积累，建立了每个原料药材、中间体和中成药的标准色谱指纹图谱，通过指纹图谱的比对，排除不合适原料药材和成药，保证了各有效成分的质量稳定和中药疗效的有效性。
公司通过与上海中医药大学方症与系统生物学研究中心的合作，积极开展有效成分的研究，经过药代动力、代谢组学等的研究，目前确定中成药中三个主要药效成分/指标性成分，丹酚酸B、五味子乙素和腺苷，并制定了其相应的剂量范围。
公司为中成药的最终出厂制定了严格的质量标准，除了满足中华人民共各国药典规定的质量要求和几个主要药效成分符合标准外，还要检测重金属、农药残留，以及符合色谱指纹图谱的质量要求。所有这些，为治疗肝纤维化、肝硬化的药物——扶正化瘀胶囊（片）被FDA所接受、并进入美国市场为肝病患者服务奠定了坚实的基础。