附一：专家谈抗肝纤维化治疗（摘自《健康报》）
慢性肝病患者应从何时开始治疗肝纤维化
徐列明
前言：我国现有乙肝病毒携带者和慢性乙肝患者1.3亿，丙肝病毒感染者4000万，近年来公众饮食结构和行为习惯的改变，使得酒精肝、脂肪肝、药物性肝炎发病率显著上升，肝健康成为医患双方广泛关注的热点问题。由于慢性肝病均会发生肝纤维化，而纤维化又是肝硬化、肝癌等严重致死性疾病的必经病变过程，所以抗肝纤维化成为慢性肝病治疗的重中之重。
肝纤维化是慢性肝炎发展成肝硬化过程中的病理阶段，其发病机制相当复杂，治疗相当不容易。判断慢性肝病是否伴有肝纤维化的“金标准”，是肝穿刺加上肝脏病理检查。由于国人常畏惧“肝穿刺”，不愿意接受这项创伤性检查，因此常不能尽早准确地判断肝纤维化的程度。等到B超或CT检查发现肝纤维化（常常程度已较重）甚至早期肝硬化时，则已失去了抗肝纤维化的最佳时机。按照国际标准，肝纤维化程度分为4期，S1最轻、S4最重。研究发现，治疗肝纤维化贵在“早”，S1、S2阶段，治疗效果最好，可以逆转肝纤维化，使病变的肝组织结构恢复正常；而在S3阶段，治疗效果将大打折扣，肝纤维化不易被逆转；因S4是肝纤维化程度最重的阶段，实际上已属肝硬化，此时逆转肝纤维化的可能性是很小的。
肝纤维化是慢性肝病必经的过程，任凭进展，少则几年多则二十几年就会发展成肝硬化。一些慢性肝病患者觉得自己病情已得到一定的控制，自己感觉还可以，认为肝纤维化看不见摸不着，肝硬化还离着远，到时再治不迟，甚至在肝硬化代偿期仍不注意休息治疗。殊不知这种错误的想法带来的后果是贻误了战机。报载著名艺术家陈逸飞先生因在肝纤维化和早期肝硬化阶段不注意治疗，最后导致肝硬化上消化道出血，医生抢救无效，回天乏术。目前西方医学界对肝纤维化的研究相当深入，但是除了γ-干扰素外，治疗别无良策。而γ-干扰素因价贵、效低、副作用大，临床应用受限。国内有些医生对肝纤维化还很陌生，治疗无从下手。另有些医生还是抱着老观念，悲观地认为肝纤维化治不好，不引导患者积极治疗。其实肝纤维化并非不可医治，中医药对此有用武之地。上海中医药大学肝病研究所研究中医药治疗肝纤维化20多年，提出肝纤维化的中医基本病机是“正虚血瘀”，并针对性地提出中医“扶正化瘀”治则，创制“扶正化瘀胶囊（片）”，临床疗效很好，逆转肝纤维化达52％。我们在医疗实践中体会到，广大肝病患者虽有积极治疗的愿望和打算，但对肝纤维化知识知之不多，易陷入认知误区。以下是汇总了的患者疑问和医生正确的回答。
如果不做肝穿刺，该如何判断是否已肝纤维化了？应从何时开始抗肝纤维化治疗？
1、根据B超报告，如果见到肝包膜（欠）光滑、粗糙、肝内网格状、血管走向不清等描述，可以认定已经纤维化了，但程度可能已经较严重，此时抗肝纤维化治疗为时已不算早了。2、根据“四项”肝纤维化血清学指标，即血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽（P-Ⅲ-P）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）和层粘连蛋白（LN），如高于正常参考值可考虑已肝纤维化了，但血清学指标并不完全与肝脏纤维化病理改变相对应，它们数值的高低也不能完全代表纤维化程度的高低。3、根据病史，急性肝炎迁延不愈超过1年，就进入慢性化阶段。“有炎症就有肝纤维化”，因此可把发病后1年作为抗肝纤维化的起始时间点，尽管这很不精确。此时患者肝纤维化程度可以很轻，也可能纤维化病理改变还不明显。如是前者，肝纤维化逆转的可能性很大；如是后者，则可以预防肝纤维化。
乙肝“小三阳”无症状且肝功能也正常者，不适宜抗病毒治疗，是否需要抗肝纤维化治疗？何时开始治疗？
笔者就此问题曾专门请教了我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授。胡教授在数十年的病理诊断和科研生涯中，发现很多所谓“小三阳”带病毒者实际上还是病人。尽管他们表面上一如健康人，但实际上他们的肝穿刺标本中有炎症病理改变及纤维化改变，胡教授认为，有炎症就有纤维化，炎症不控制，纤维化程度就会加重。这些患者平时不注意体检化验复查，又被错误地引导为不需治疗，久而久之肝脏纤维化程度逐渐加重。直到出现腹水等症状病人才到医院就诊，这时常常已是肝硬化中晚期了，错过了抗肝纤维化治疗的最佳时机，病人后悔，医生惋惜。我们建议，乙肝“小三阳”患者，如果肝脏转氨酶活性虽在正常范围但接近正常值的上限，最好能作肝穿刺病理检查，以明确肝脏是否有炎症和纤维化，以便及时而针对性地治疗。如患者实在不愿作肝穿刺检查，建议不要拒绝抗肝纤维化治疗。临床经常碰到一些最近体检时才发现肝硬化的患者，他们平素从不觉身体有病，此前从不做体检，更不知何时得了肝炎！因此，每年主动接受规范的体格检查是十分重要的，一旦发现肝病，尽早正确治疗，可收到事半功倍的疗效。
乙肝病毒复制已转阴性的慢性肝病患者，是否需要抗纤维化治疗？疗程多长？
这要从肝纤维化的机制谈起。肝纤维化的发生过程中，肝脏内有一种肝星状细胞起了关键的作用。这种细胞受到肝脏损伤的信号刺激（“旁分泌”机制）后活化，产生大量纤维组织的成分，形成纤维组织在肝内沉积，导致纤维化。研究发现，肝星状细胞一旦活化，就会通过“自分泌”机制，不断自我激活。这就是为什么病因清除后（如乙肝病毒被抑制、戒酒），肝纤维化仍在进展，直至肝硬化的道理。由于肝纤维化机制一旦启动会主动进展，乙肝病毒DNA已经转阴的慢性肝病患者，仍需要抗肝纤维化治疗。
抗病毒治疗慢乙肝的同时，是否需要抗肝纤维化治疗？
很有必要。肝纤维化时还有一个病理特点是肝窦“毛细血管化”。此种病理变化，影响了肝窦对肝细胞的血液供应，从而使肝细胞与肝窦之间物质交换发生障碍。通过抗纤维化，可以抑制甚至逆转肝窦“毛细血管化”，改善肝脏血液微循环，改善肝细胞的血液供应，也能使吸收在血液中的抗病毒药物和保肝降酶药物成分更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。而抗病毒有效的结果，则是减轻肝内的炎症，减少肝细胞的损伤，从而减少对肝星状细胞的旁分泌激活。我有一名患者，1989年患乙型肝炎。2002年5月出腹水。2003年2月起服拉米夫定，5月份上海中山医院检查仍有腹水，转氨酶活性升高、总胆红素增高，苏州第五人民医院B超示：肝包膜细小锯齿样改变，脾厚径43mm。我们在抗病毒的同时，让她加服扶正化瘀胶囊近2年。2005年3月苏州第五人民医院复查：血清白蛋白52.1g/L，3种胆红素均在正常范围，转氨酶活性仅20多单位，HBV DNA<5.0×102cps/ml，B超示肝包膜毛糙，脾厚径38mm。由此看来，抗病毒药物和抗纤维化药物联合应用，双管齐下，既能提高抗病毒的疗效，也能增强抗肝纤维化的疗效。
非乙型肝炎病毒所致的慢性肝病患者也需要抗肝纤维化治疗吗？
只要是慢性肝病，必然会经过肝纤维化病理阶段导致肝硬化，例如慢性丙型肝炎、酒精性或非酒精性肝炎、免疫性肝病、药物性肝病、先天性肝病、代谢性肝病和慢性血吸虫病等。对这些疾病的病因治疗虽各有不同的特点，但是在抗肝纤维化方面却具有共性。尽早且长期的抗肝纤维化治疗，应当成为治疗这类疾病的主要手段。
扶正化瘀法的特色
扶正化瘀胶囊（片）为纯中药复方制剂，其中的桃仁有活血化瘀功效；丹参既可活血化瘀，又有凉血养血之功；冬虫夏草（采用虫草菌丝）补虚损、益精气，为扶正补虚之要药；七叶胆（绞股蓝）有清热解毒补虚作用；松花粉补虚损，入肝经；五味子酸味入肝，为引经药。
基础研究证实，扶正化瘀胶囊（片）可以抑制肝星状细胞活性，从多个环节抑制肝纤维化。经过严格的临床试验，证明扶正化瘀胶囊（片）不仅可以有效治疗肝纤维化，使肝纤维化逆转，而且可以降低转氨酶，改善肝功能，甚至可以降低肝硬化门脉高压患者的门静脉压力。该药一天三次口服，不良反应轻微，个别患者服后胃中不适，饭后服可消失。适应症为慢性肝病伴肝纤维化者（肝穿刺病理、肝纤维化血清学指标、B超证实）。扶正化瘀胶囊（片）是目前我国惟一采用现代化工艺生产，按照随机、双盲、安慰剂对照、腹腔镜和肝组织病理检查等国际标准判断临床疗效的治疗肝纤维化的新药，价格相对低廉，疗效确切。

附二：典型病例分析

肝穿刺证实：疗效最好
黄**，男，31岁，乏力、肝区不适3年，肝功能异常，查HBsAg（+）、抗-HBe（+）、抗-HBc（+），HBV DNA阴性，来淮安第四人民医院诊治，入院后进行肝穿刺，病理诊断为慢性乙肝肝纤维化G3S3。医生嘱其服用扶正化瘀胶囊半年，肝功能正常。再做肝穿刺，病理切片送至上海复旦大学医学院病理研究室，由郭慕依教授专门读片，肝纤维化G3S3，转为G1S1。
点评：淮安第四人民医院是江苏省知名的传染病医院，是长江三角洲肝病协作中心，肝病药物临床试验基地，也是扶正化瘀胶囊临床验证医院之一，29例治疗前后两次肝穿刺，由上海复旦大学医学院病理研究室统一独立阅片，该病人病理学证明是疗程最短、疗效最佳的一位受益者。肝穿刺是金指标，有力证明了扶正化瘀胶囊的确切疗效。
白蛋白含量明显升高
李**，男，52岁，1990年发现肝硬化，乏力、消瘦，间断服用保肝药，2001年前因“上消化道出血”住院治疗，期间查“两对半”为“小三阳”，HBV DNA阴性，ALT45U/L，AST53U/L，Alb31.5g/L，B超示：少量腹水。2003年开始服用扶正化瘀胶囊，3个月后查ALT39U/L，AST35U/L，Alb34.2g/L。6个月后查Alb40.5g/L，B超示腹水（－）。患者近两年坚持服用扶正化瘀胶囊，白蛋白水平始终保持在40g/L以上，病情稳定。
点评：肝硬化病人肝细胞容量不足，特别是中、晚期肝硬化，肝脏储备的合成功能明显下降，易出现低白蛋白血症。上海中医药大学附属曙光医院1990年观察40例乙肝肝硬化病人，服用扶正化瘀胶囊3个月，白蛋白平均上升5.26g/L，在随后进行的“八五”攻关期间，随机、对照观察表明，白蛋白也有明显上升。晚期肝硬化患者常间断补充白蛋白，花费大、升白蛋白效果欠佳，长期服用扶正化瘀胶囊可有效逆转肝纤维化，提高肝脏合成能力，明显改善低白蛋白血症。
有效治疗YMDD变异患者
刘**，男性，38岁，BHV携带史10年。自2001年起ALT反复异常，e抗原阳性，HBV DNA阳性，于2002年4月起服用拉米夫定，3个月后肝功能恢复正常，半年后HBV DNA转阴，并出现e抗原血清转换。至2004年1月，患者肝功能又出现波动，ALT最高达470U/L，e抗原复阳，HBV DNA 4.8*107copies/ml，测定YMDD为YIDD和YVDD变异。根据当时情况，拉米夫定减半量加服扶正化瘀胶囊，患者自行于2004年5月停用拉米夫定。2004年8月，ALT85U/L，测YMDD变异为YVDD变异，继续服扶正化瘀胶囊至2004年底，肝功能正常，HBV DNA 3.1*103 copies/ml。2005年5月，HBV DNA 1.1*103copies/ml，肝功能正常，测YMDD变异提示未突变。至2006年11月，肝功能均持续正常，HBV DNA阴性。
点评：服用拉米夫定出现病毒变异致肝功能异常，是变异株病毒复制活跃所致。扶正化瘀胶囊有效逆转肝纤维化，提高免疫功能，既稳定肝功能，又能减弱变异病毒株导致的免疫损伤，是抗病毒药物发生耐药突变时的有效治疗措施。浙江等地医院采用扶正化瘀胶囊与抗病毒药物联合使用，临床结果显示，可提高抗病毒有效率，减少病毒变异的发生率。
老肝面孔消退了
沈**，男，35岁，B超示“肝硬化”，反复乏力、纳差、上腹不适来上海市中医院就诊。面色灰黑，颈部有一蜘蛛痣，检查肝功能正常，血清肝纤四项属正常范围，经消化科主任指导，长期服用扶正化瘀胶囊，坚持服用1年，上腹不适等症状全部消失，一直坚持上班。多年灰黑的老肝面孔消退了，恢复健康的精神面貌。
点评：面色黧黑，是慢性肝病病人多见的一种症状，俗称“老肝面孔”，是由于机体内分泌激素紊乱和脂质过氧化作用的结果。肝脏是大多数激素代谢的场所，慢性患者久病后均合并有内分泌激素紊乱，肾上腺素、皮质激素、黑色素等，均会引起皮肤血管及皮肤细胞的变化，激素的异常会引起血糖、血脂、蛋白质等物质的代谢紊乱，皮肤细胞产生脂质过氧化作用，所以“老肝面孔”的患者都同时伴有皮肤毛细血管扩张，蜘蛛痣、肝掌、乳房增大等激素代谢紊乱的现象。扶正化瘀胶囊除了有较好的补益和活血作用外，其中的胶股蓝、松花粉、虫草菌丝有很好的抗自由基、抗脂质过氧化作用，所以扶正化瘀胶囊对肝炎后的“老肝面孔”有治疗作用。
能解决小黄疸、小转氨酶：很了不起
连*，男，31岁，慢乙肝病史10年，反复肝功能波动，长期小黄疸，小转氨酶，ALT60－80U/L，TiB18－26μmol/L,B超示肝脏光点增粗，曾用抗病毒和各种护肝药品治疗，均未控制疾病复发，乏力、纳差、尿黄3个月来上海市公利医院就诊，经传染科张主任推荐，服用扶正化瘀胶囊1年后，黄疸复查正常，持续2年未复发。
点评：10年的病毒感染，炎症反复刺激肝星状细胞，形成肝窦“毛细血管化”，导致肝细胞与肝窦间氧及营养物质交换受阻。小黄疸、小转氨酶是肝组织的慢性损伤，肝实质微环境发生变化，少量肝组织坏死、胆汁排泄不畅的表现。服用扶正化瘀胶囊解决小黄疸，小转氨酶有很大的临床意义，是肝脏组织得到改善的标志，为肝病患者高质量带毒生存，打下坚实的基础。
改善门脉高压
陈**，男，41岁，慢乙肝11年，2003年3月查“小三阳”，肝功能正常，B超示门静脉内径14mm，门静脉流速15mm/s，脾脏体积115mm*37mm，胃镜可见食道静脉曲张中度。开始服用扶正化瘀胶囊。1年后查，门静脉内径12mm，门静脉流速19mm/s，脾脏体积112mm*35mm，食道静脉曲张轻度，连续服用2年后，2005年3月查，门静脉内径12mm，门静脉流速21mm/s，脾脏体积101mm*31mm，食道静脉曲张消失。
点评：肝脏硬化后，门静脉压力增高，肝脏静脉循环受阻，从脾脏静脉和胃底静脉分流，脾脏静脉扩张，导致脾脏肿大，胃底静脉曲张，最终会有贫血和胃出血的危险。所以，解决门脉高压，最根本的治疗是要软化肝脏，上海著名老中医王玉润教授（扶正化瘀胶囊处方组方人）重用桃仁，治疗重度血吸虫病肝硬化，较心得安治疗有明显的降低门静脉高压的作用。上海复旦大学附属中山医院肝科临床试验也验证了扶正化瘀胶囊明显的降低门静脉高压作用。
服药后特别有精神
王**，男，38岁，乙肝“大三阳”4年，肝功能反复异常，乏力、纳差、右上腹不适半月来上海市浦东新区传染病医院诊治，检查发现ALT99U/L，AST56U/L，白蛋白41g/L，球蛋白32g/L。B超示肝脏光点增粗，肝脏血管走向模糊，门静脉12mm，脾脏102mm*47mm，早期肝硬化征象。给予扶正化瘀胶囊治疗，15天后，最明显的感觉是服药后特别来精神，睡眠改善，深信药物有效果，患者主动要求继续服用，肝纤维化指标正在随访中。
点评：久病必虚，肝炎后消化吸收功能下降，机体组织营养减少，所以，慢性肝病病人体虚是本，血瘀是标，扶正化瘀胶囊适用于大多数的肝病患者，虫草菌丝、松花粉、绞股蓝等药物均有明显的补益作用，大多数患者服用后有明显的症状改善，应是情理之中的事。从肝炎至肝硬化，有一个漫长的纤维化过程，肝炎后的抗肝纤维化治疗，是极其重要的治疗策略，临床上许多的医生过于注重抗病毒治疗，而错过了抗肝纤维化时机。
对肝硬化出血倾向也有疗效
李**，男，45岁，乏力、纳差、尿黄2个月，慢肝面容，牙龈出血明显，肝掌，蜘蛛痣，小便量少，恐惧西药的毒副作用，就诊上海中医药大学附属龙华医院，要求中医调理，张主任给予扶正化瘀胶囊治疗，一周后，牙龈出血明显改善，要求继续服用。后来由于经济问题，停用一段时间，出血加重，又续服扶正化瘀胶囊，效显。
点评：肝脏是生产凝血酶原的重要场所，肝脏损伤，机体的凝血机制遭到严重的破坏，容易出现牙龈出血，尿血，皮肤紫癜等出血倾向，扶正化瘀胶囊中扶正药物的支持作用，可以产生及时的止血效果，长期运用改善肝脏纤维化状态，从根本上解决肝病出血倾向。
（感谢扶正化瘀胶囊Ⅱ、Ⅲ期临床研究专家组提供病例，并做专家点评）

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